Film ini mengisahkan kembali petualangan Rango (Depp), seekor bunglon peliharaan yang menjadi sheriff di kota Dirt, sebuah kota padang pasir yang dihuni oleh binatang-binatang liar.
Setelah berhasil mengungkap konspirasi yang melibatkan wali kota John (Beatty) dan ular derik Jake (Nighy) dalam mencuri air kota Dirt.
Rango menikmati hidupnya sebagai pahlawan dan kekasih Beans (Fisher), seorang iguana petani.
Namun, ketenangan Rango terganggu ketika ia mendapat kabar bahwa Jake berhasil kabur dari penjara dan bersumpah akan membalas dendam.