Konon, sungai ini dilindungi oleh Dewa berwujud manusia, yaitu Semar, yang menjaga keselarasan hubungan manusia dan dikenal dengan sifat-sifat seperti kesederhanaan, kejujuran, kesabaran, dan kerendahan hati.
Sungai Serayu juga memiliki peran penting dalam sejarah penyebaran agama Islam di wilayah ini.
Sunan Kalijaga, salah seorang tokoh penyebar agama Islam, pernah singgah di Sungai Serayu dalam pengembaraannya.
Di tempat ini, Sunan Kalijaga melihat sosok Kepala Perempuan dengan wajah yang cantik, dan dari sinilah sungai ini diberi nama Serayu.
Sebagai salah satu elemen penting dalam budaya dan sejarah Jawa Tengah, Sungai Serayu tetap menjadi simbol makna yang dalam dan menjadi saksi perkembangan budaya dan agama di wilayah ini.
